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椎间盘退变遗传易感基因的研究进展

2020年03月26日 12:46 来源:未知 人气: 手机版

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作者:湖北民族大学医学部荆门临床医学院荆门市第一人民医院骨科   洪家坤

下腰痛是一种致残性肌肉骨骼疾病,常见于老年人群,可严重影响患者日常生活。椎间盘退变(IDD)是引发下腰痛的主要原因,但IDD的病因较为复杂,包括环境和遗传等多方面因素。目前,有关IDD遗传易感基因的研究聚焦于多种蛋白的编码基因,1种基因可多态性编码1种与IDD发病机制相关的功能蛋白。研究IDD易感基因有助于理解IDD的发生机制。


血小板反应蛋白相关基因


血小板反应蛋白(TSP)是一类存在于细胞外基质(ECM)中的多功能糖蛋白。TSP通过与胶原和组织结合,参与细胞间以及细胞与基质间的相互作用。在TSP2相关基因中,一些DNA序列的单核苷酸多态性片段可能与日本人和韩国人的腰椎间盘突出症(LDH)和腰椎管狭窄症相关。TSP2相关基因中rs6422747和rs6422748与IDD的易感性相关,但与中国汉族人群IDD的严重程度无相关性,表明TSP2相关基因的多态性可能是IDD发生的危险因素。


维生素D受体相关基因


维生素D受体可参与骨和软骨的细胞代谢。维生素D对椎间盘细胞的增殖和代谢活性有抑制作用,携带2种变异的FokI维生素D受体基因的细胞会对维生素D做出不同反应,其中Ff基因型较FF基因型反应更灵敏。维生素D可以使这2种细胞的凋亡率显著增加。一项研究对180例腰椎间盘退变(LDD)患者和230例健康人的维生素D受体基因中rs 2228570(FokI)的单核苷酸多态性进行分析,证实该基因型可以使发生IDD的风险增加约2.5倍,且维生素D受体的A等位基因与IDD的严重程度相关。Chen等将种族按亚组划分并进行meta分析,发现FokI突变能降低白种人IDD的风险,而维生素D受体Taqi-Apai的多态性与亚洲人IDD之间的关系尚不清楚。上述结果提示,要阐明维生素D受体基因多态性在IDD中的可能作用并提供更加准确的结论,需要更大规模和更精心设计的研究提供科学依据。


胶原蛋白相关基因


胶原蛋白(COL)是ECM的重要组成部分,在正常椎间盘中具有承载椎间盘压力并维持纤维环张力的作用。COL2是软骨中的主要胶原蛋白,近年的相关研究已经证实COL2编码基因的作用。张学利等通过分析COL9A2编码基因的单核苷酸多态性,发现rs2077871的基因多态性与LDD明显相关。IDD程度越严重,其与候选基因多态性的关系越紧密。Deng等研究发现,rs2276454可增加IDD风险,而rs1793953则可降低IDD风险。


聚集蛋白聚糖相关基因


由ACAN基因编码的聚集蛋白聚糖可与透明质酸相互作用形成大量的聚集体,其有助于椎间盘组织抵抗压缩负荷。可变数目串联重复序列的范围为13~33个核苷酸,最常见为26~28个重复。研究发现,解整链蛋白金属蛋白酶(ADAMTS)4外显子中的rs4233367与LDD有关,其单核苷酸多态性T等位基因的LDD风险较低,TT基因型的IDD风险只有CC基因型的1/5。国内学者研究发现,ADAMTS5基因单核苷酸多态性可能与LDD的易感性有关,在LDD患者的ADAMTS5基因中,rs162502与rs151058可能存在相互作用的关系。一项来自印度人群的研究发现,在ADAMTS5基因中,rs162509的单核苷酸多态性与IDD有关。ADAMTS5基因的rs2830585与亚洲人IDD显著相关,而与白种人无相关性,说明rs2830585在IDD的发病风险中似乎存在种族依赖性。此外,ADAMTS5基因的rs151058、rs229052和rs162502内含子变体的A等位基因均与LDD相关。在ADAMTS5基因缺乏的小鼠模型中,慢性吸烟导致的IDD风险更低,进一步证实软骨聚集蛋白聚糖酶可能与介导IDD的环境危险因素发挥协同作用。


白细胞介素相关基因


白细胞介素(IL)在IDD发生过程中具有关键作用,其可影响椎间盘基质的合成与分解,炎症反应,椎间盘细胞凋亡,血管和神经的再分布等,也与IDD患者出现疼痛有关。有学者认为,抑制IL-1基因可能是预防和逆转IDD的重要靶点。最近发现,IL-1α(+889C/T)基因的多态性与IDD风险显著相关,尤其是在高加索人群中。Chen等的meta分析表明,IL-1α(-889C/T)基因的多态性可显著增加人群患IDD的风险。对种族亚组的分析研究发现,其单核苷酸多态性与白种人和亚洲人群之间的IDD高风险相关,但是还需要更大规模对不同人种的研究验证。IL-1A基因中rs1800587的单核苷酸多态性与年轻女孩的早期LDD相关,并与Modic改变相关。研究发现,IL-1A基因中的rs2856836、rs1304037、rs17561和rs1800587变体均与LDD和Modic改变的严重程度相关。值得注意的是,IL-1A基因中rs17561变体被PolyPhen预测工具预测为具有致病性。一项研究发现,rs1800797和rs180079为IL-6基因中2种对IDD发生具有保护性的单核苷酸多态性片段,但仅与青少年男孩相关。rs1800797(CC基因型)与IDD发生相关,而rs1800795(CC基因型)则可降低IDD发生的风险。一项对332例印度受试者的病例对照研究发现,IL-6基因与LDD的严重程度无关。在汉族人群中,IL-6基因-572的GG基因型和CG基因型的LDD风险分别比CC基因型高4.48倍和1.55倍。对IL-6基因作用的研究结果表明,其多态性能否对IDD发生产生不同影响,可能与性别或人种有关。

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